Role of the C-terminal tail in regulating Proteinase Activated Receptor 2 (PAR2) signalling
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The C-terminal tail of G-protein-coupled receptors contain important regulatory sites that enable interaction with intracellular signalling effectors. Here we examine the relative contribution of the C-tail serine/threonine phosphorylation sites (Ser 383-385 , Ser 387 -Thr 392 ) and the helix-8 palmitoylation site (Cys 361 ) in signalling regulation downstream of the proteolytically-activated GPCR, PAR2. We examined Gα q/11 -coupled calcium signalling, β-arrestin-1/-2 recruitment, and MAPK activation (p44/42 phosphorylation) by wild-type and mutant receptors expressed in a CRISPR/Cas9 PAR2-knockout HEK-293 cell background. We find that alanine substitution of the membrane proximal serine residues (Ser 383-385 Ala) had no effect on SLIGRL-NH 2 - or trypsin-stimulated β-arrestin recruitment. Alanine substitutions in the Ser 387 -Thr 392 cluster resulted in a large (∼50%) decrease in β-arrestin-1/2 recruitment triggered by the activating peptide, SLIGRL-NH 2, but was without effect on trypsin-activated β-arrestin-1/-2 recruitment. Additionally, we find that alanine substitution of the helix-8 cysteine residue (Cys 361 Ala) led to a (∼50%) decrease in β-arrestin-1/-2 recruitment in response to both trypsin and SLIGRL-NH 2 . We further show that Gα q/11 inhibition with YM254890, inhibited ERK phosphorylation by PAR2 agonists, while genetic deletion of β-arrestin-1/-2 by CRISPR/Cas9 enhanced MAPK activation. Knockout of β-arrestins also enhanced Gα q/11 -mediated calcium signalling. In line with these findings, C-tail serine/threonine and cysteine residue mutants that have decreased β-arrestin recruitment also showed enhanced ERK activation. Thus, our studies point to multiple mechanisms that regulate β-arrestin interaction with PAR2 to regulate receptor-mediated signalling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».