Epigenetic Modulation of Self-Renewal Capacity of Leukemic Stem Cells and Implications for Chemotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Most patients with acute myeloid leukemia (AML) have a poor prognosis. Curative therapy of AML requires the complete eradication of the leukemic stem cells (LSCs). One aspect of LSCs that is poorly understood is their low frequency in the total population of leukemic cells in AML patients. After each cell division of LSCs, most of the daughter cells lose their capacity for self-renewal. Investigations into the role of Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutations in AML provide some insight on the regulation of the proliferation of LSCs. The primary role of IDH is to convert isocitrate to alpha-keto-glutarate (α-KG). When IDH is mutated, it converts α-KG to 2-hydroxyglutarate (2-HG), an inhibitor of the TET pathway and Jumonji-C histone demethylases (JHDMs). The demethylating action of these enzymes removes the epigenetic gene-silencing markers, DNA methylation, H3K27me3 and H3K9me2 and can lead to the differentiation of LSCs. This enzymatic action is blocked by 2-HG in mutated IDH (mut-IDH) AML patients, who can be induced into remission with antagonists of 2-HG. These observations suggest that there exists in cells a natural enzymatic mechanism that uses demethylation to reverse epigenetic gene-silencing, leading to a loss of the self-renewal capacity of LSCs. This mechanism limits the proliferative potential of LSCs. Epigenetic agents that inhibit DNA and histone methylation exhibit a synergistic antineoplastic action on AML cells. It is possible that the therapeutic potential of this epigenetic therapy may be enhanced by demethylation enzymes, resulting in a very effective treatment for AML.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».