Prognostic and predictive effects of a gene expression signature for NRF2 pathway activation in lung squamous cell carcinoma (SqCC).
Notice bibliographique
Résumé
7517 Background: Genomic profiling of SqCC in TCGA identified somatic alterations that activate the NRF2 transcriptional program – a master regulator of the oxidative stress response – in ~35% of tumors (NFE2L2 mutations/amplifications, KEAP1 or CUL3 mutations/deletions). This pathway has been implicated in resistance to chemotherapy. To evaluate the clinical significance of this molecular subset, we developed a gene expression classifier and tested this signature as a predictor of adjuvant chemotherapy benefit with cisplatin/vinorelbine (cis/vin) in a subset of SqCC patients with microarray data from the NCIC JBR.10 Phase III clinical trial. Methods: Logistic regression (LR) and SAM analysis were independently applied to 104 TCGA SqCC cases that had both microarray gene expression and mutation data to identify genes associated with NRF2 pathway mutational status. Overlapping genes were used to define the signature, which was then tested in 3 independent SqCC datasets (62 JBR.10; 54 UHN; 129 UM) to evaluate the prognostic and predictive values of putative NRF2 pathway activation. Results: 29 genes comprising the signature were identified by overlap between LR (291 genes) and SAM (45 genes). The signature consistently separated SqCC into 2 groups in all datasets, corresponding to putatively activated and wild type (WT) NRF2 pathway tumors. No prognostic effect of the activated signature was observed in independent datasets (UHN HR 0.86, 95%CI 0.28 – 2.67; UM HR 1.43, 95%CI 0.82 – 2.48). Similarly, in JBR10, no prognostic effect was observed in the observation arm (n=24, HR 0.66, 95%CI 0.13 – 3.29). A trend toward improved survival with adjuvant chemotherapy was observed in patients with the WT signature (HR 0.34, 95%CI 0.08 – 1.78, p=0.13), but not in patients with the activated signature (HR 1.16, 95%CI 0.19 – 6.97, p=0.87; interaction p=0.18). Conclusions: A gene expression signature based on mutational activation of the NRF2 pathway may be predictive of benefit from adjuvant cis/vin in SqCC. Patients with NRF2 pathway activating somatic alterations may have reduced benefit from this therapy. Validation of this potentially "actionable" finding in additional datasets is necessary.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».