Aberrant cell migration contributes to defective airway epithelial repair in childhood wheeze
Notice bibliographique
Résumé
Abnormal wound repair has been observed in the airway epithelium of patients with chronic respiratory diseases, including asthma. Therapies focusing on repairing vulnerable airways, particularly in early life, present a potentially novel treatment strategy. We report defective lower airway epithelial cell repair to strongly associate with common pre-school-aged and school-aged wheezing phenotypes, characterized by aberrant migration patterns and reduced integrin α5β1 expression. Next generation sequencing identified the PI3K/Akt pathway as the top upstream transcriptional regulator of integrin α5β1, where Akt activation enhanced repair and integrin α5β1 expression in primary cultures from children with wheeze. Conversely, inhibition of PI3K/Akt signaling in primary cultures from children without wheeze reduced α5β1 expression and attenuated repair. Importantly, the FDA-approved drug celecoxib - and its non-COX2-inhibiting analogue, dimethyl-celecoxib - stimulated the PI3K/Akt-integrin α5β1 axis and restored airway epithelial repair in cells from children with wheeze. When compared with published clinical data sets, the identified transcriptomic signature was also associated with viral-induced wheeze exacerbations highlighting the clinical potential of such therapy. Collectively, these results identify airway epithelial restitution via targeting the PI3K-integrin α5β1 axis as a potentially novel therapeutic avenue for childhood wheeze and asthma. We propose that the next step in the therapeutic development process should be a proof-of-concept clinical trial, since relevant animal models to test the crucial underlying premise are unavailable.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».