MRPA-independent mechanisms of antimony resistance in Leishmania infantum
Notice bibliographique
Résumé
Control of both human and canine leishmaniasis is based on a very short list of chemotherapeutic agents, headed by antimonial derivatives (Sb). The utility of these molecules is severely threatened by high rates of drug resistance. The ABC transporter MRPA is one of the few key Sb resistance proteins described to date, whose role in detoxification has been thoroughly studied in Leishmania parasites. Nonetheless, its rapid amplification during drug selection complicates the discovery of other mechanisms potentially involved in Sb resistance. In this study, stepwise drug-resistance selection and next-generation sequencing were combined in the search for novel Sb-resistance mechanisms deployed by parasites when MRPA is abolished by targeted gene disruption. The gene mrpA is not essential in L. infantum, and its disruption leads to an Sb hypersensitive phenotype in both promastigotes and amastigotes. Five independent mrpA−/- mutants were selected for antimony resistance. These mutants displayed major changes in their ploidy, as well as extrachromosomal linear amplifications of the subtelomeric region of chromosome 23, which includes the genes coding for ABCC1 and ABCC2. Overexpression of ABCC2, but not of ABCC1, resulted in increased Sb tolerance in the mrpA−/- mutant. SNP analyses revealed three different heterozygous mutations in the gene coding for a serine acetyltransferase (SAT) involved in de novo cysteine synthesis in Leishmania. Overexpression of satQ390K, satG321R and satG325R variants led to a 2–3.2 -fold increase in Sb resistance in mrpA−/- parasites. Only satG321R and satG325R induced increased Sb resistance in wild-type parasites. These results reinforce and expand knowledge on the complex nature of Sb resistance in Leishmania parasites.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».