Gene‐based and pathway‐based testing for rare‐variant association in affected sib pairs
Notice bibliographique
Résumé
Next generation sequencing technologies have made it possible to investigate the role of rare variants (RVs) in disease etiology. Because RVs associated with disease susceptibility tend to be enriched in families with affected individuals, study designs based on affected sib pairs (ASP) can be more powerful than case-control studies. We construct tests of RV-set association in ASPs for single genomic regions as well as for multiple regions. Single-region tests can efficiently detect a gene region harboring susceptibility variants, while multiple-region extensions are meant to capture signals dispersed across a biological pathway, potentially as a result of locus heterogeneity. Within ascertained ASPs, the test statistics contrast the frequencies of duplicate rare alleles (usually appearing on a shared haplotype) against frequencies of a single rare allele copy (appearing on a nonshared haplotype); we call these allelic parity tests. Incorporation of minor allele frequency estimates from reference populations can markedly improve test efficiency. Under various genetic penetrance models, application of the tests in simulated ASP data sets demonstrates good type I error properties as well as power gains over approaches that regress ASP rare allele counts on sharing state, especially in small samples. We discuss robustness of the allelic parity methods to the presence of genetic linkage, misspecification of reference population allele frequencies, sequencing error and de novo mutations, and population stratification. As proof of principle, we apply single- and multiple-region tests in a motivating study data set consisting of whole exome sequencing of sisters ascertained with early onset breast cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,038 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».