The interaction of COMT genotype, tolcapone and acute stress, on brain activity and working memory performance
Notice bibliographique
Résumé
An inverted-U-shaped relationship exists between dopamine and prefrontal cortex (PFC) dependent cognitive function, whereby either too little or too much dopamine signalling impairs cognitive performance. Genetic, pharmacological, pathological, and environmental factors can affect a person’s position on the curve. In this thesis I explored three of such factors and their potential interactions. Interestingly, an inverted-U relationship also exists between acute stress and PFC-dependent cognitive performance, with moderate stress levels facilitating, and high levels impairing cognitive function. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) metabolises dopamine in the PFC. The human COMT gene contains a functional polymorphism (Val158Met) that influences enzyme activity: the ancestral COMT-Val allele has ~40% greater activity than the COMT-Met allele. COMT activity can also be altered pharmacologically by inhibitors, like tolcapone. Previous research showed that COMT Val158Met affects the functional connectivity of the PFC at rest and linked the COMT-Met allele with better PFC-dependent performance. Moreover, COMT genotype and tolcapone interact, with the drug having opposite effects on cognition in COMT-Met and COMT-Val homozygotes. The goal of this DPhil project is to extend these findings. In particular, there is evidence that stress also impacts dopamine signalling, and some indication that it interacts with COMT. However, it is unknown whether this interaction is modulated by COMT inhibition by tolcapone. First, two stressors were explored, - a novel VR stressor and the Montreal Imaging Stress Task (MIST). Both induced a physiological and psychological stress response, however with a different magnitude and duration. The MIST induced a stronger and longer lasting physiological response, whilst the VR lift seemed to induce higher subjective ratings of stress and anxiety. The main study of this thesis was a randomised, double-blind, placebo-controlled, between-subjects study of the effects of COMT genotype and tolcapone and their interaction, on behaviour and patterns of brain activity using MRI. I demonstrate that COMT and tolcapone influence cerebral blood flow, resting state functional connectivity, stress sensitivity and working memory related brain activation and performance. However, the majority of my findings are not compatible with a ‘simple’ inverted-U model, whereby stress acts only to increase central dopamine levels and thereby enhance (baseline) performance in COMT-Val homozygotes, and impair it in COMT-Met homozygotes. In future it would be of interest to further study these inverted-Us by investigating how different forms of PFC dependent cognitive functions are affected by different kinds of stressors. However, these relationships are complicated by the fact that some of the cognitive effects of stress are likely mediated by non-dopaminergic mechanisms, the context dependency of the different inverted-U relationships, the stress response not being a unitary concept, and the need for multidisciplinary approaches and falsifiable hypotheses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».