Congenital myasthenic syndrome–associated agrin variants affect clustering of acetylcholine receptors in a domain-specific manner
Notice bibliographique
Résumé
Congenital myasthenic syndromes (CMS) are caused by mutations in molecules expressed at the neuromuscular junction. We report clinical, structural, ultrastructural, and electrophysiologic features of 4 CMS patients with 6 heteroallelic variants in AGRN, encoding agrin. One was a 7.9-kb deletion involving the N-terminal laminin-binding domain. Another, c.4744G>A - at the last nucleotide of exon 26 - caused skipping of exon 26. Four missense mutations (p.S1180L, p.R1509W, p.G1675S, and p.Y1877D) expressed in conditioned media decreased AChR clusters in C2C12 myotubes. The agrin-enhanced phosphorylation of MuSK was markedly attenuated by p.Y1877D in the LG3 domain and moderately attenuated by p.R1509W in the LG1 domain but not by the other 2 mutations. The p.S1180L mutation in the SEA domain facilitated degradation of secreted agrin. The p.G1675S mutation in the LG2 domain attenuated anchoring of agrin to the sarcolemma by compromising its binding to heparin. Anchoring of agrin with p.R1509W in the LG1 domain was similarly attenuated. Mutations of agrin affect AChR clustering by enhancing agrin degradation or by suppressing MuSK phosphorylation and/or by compromising anchoring of agrin to the sarcolemma of the neuromuscular junction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».