Intestine-selective reduction of Gcg expression reveals the importance of the distal gut for GLP-1 secretion
Notice bibliographique
Résumé
Glucagon-like peptide-1 is a nutrient-sensitive hormone secreted from enteroendocrine L cells within the small and large bowel. Although GLP-1 levels rise rapidly in response to food ingestion, the greatest density of L cells is localized to the distal small bowel and colon. Here, we assessed the importance of the distal gut in the acute L cell response to diverse secretagogues. Circulating levels of glucose and plasma GLP-1 were measured in response to the administration of L cell secretagogues in wild-type mice and in mice with (1) genetic reduction of Gcg expression throughout the small bowel and large bowel (GcgGut−/-) and (2) selective reduction of Gcg expression in the distal gut (GcgDistalGut−/-). The acute GLP-1 response to olive oil or arginine administration was markedly diminished in GcgGut−/- but preserved in GcgDistalGut−/- mice. In contrast, the increase in plasma GLP-1 levels following the administration of the GPR119 agonist AR231453, or the melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist LY2112688, was markedly diminished in the GcgDistalGut−/- mice. The GLP-1 response to LPS was also markedly attenuated in the GcgGut−/- mice and remained submaximal in the GcgDistalGut−/- mice. Doses of metformin sufficient to lower glucose and increase GLP-1 levels in the GcgGut+/+ mice retained their glucoregulatory activity, yet they failed to increase GLP-1 levels in the GcgGut−/- mice. Surprisingly, the actions of metformin to increase plasma GLP-1 levels were substantially attenuated in the GcgDistalGut−/- mice. These findings further establish the importance of the proximal gut for the acute response to nutrient-related GLP-1 secretagogues. In contrast, we identify essential contributions of the distal gut to (i) the rapid induction of circulating GLP-1 levels in response to pharmacological selective agonism of G-protein-coupled receptors, (ii) the increased GLP-1 levels following the activation of Toll-Like Receptors with LPS, and iii) the acute GLP-1 response to metformin. Collectively, these results reveal that distal gut Gcg + endocrine cells are rapid responders to structurally and functionally diverse GLP-1 secretagogues.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».