Inhibition of Sodium Glucose Cotransporter‐2 Improves Cardiac Efficiency During Regional Myocardial Ischemia Independent of Sodium/Hydrogen Exchanger‐1
Notice bibliographique
Résumé
Recent clinical outcome studies demonstrate that inhibitors of the type 2 sodium glucose cotransporters (SGLT2i) significantly reduce major adverse cardiovascular events and heart failure outcomes in type 2 diabetes mellitus. The mechanisms underlying these clinical benefits remain to be elucidated. We tested the hypothesis that SGLT2i improves cardiac function and efficiency during acute, regional ischemia/reperfusion injury via inhibition of cardiac sodium/hydrogen exchanger‐1 (NHE‐1). Lean swine (~50 kg) were anesthetized, a thoracotomy was performed, and perivascular flow transducers were placed around the left anterior descending and circumflex coronary arteries. A pressure‐volume catheter was then inserted into the left ventricle. Swine received a 15–30 min (0.05–0.1 mL/min) infusion of vehicle (DMSO), the SGLT2i canagliflozin (30 μM), or the NHE‐1 inhibitor (NHE‐1i) cariporide (1 μM) immediately prior to a 60 min occlusion of the left circumflex artery followed by a 2‐hour reperfusion period. Mean arterial pressure decreased from ~91 ± 3 mmHg at baseline to ~62 ± 3 mmHg following 60 min of myocardial ischemia in control, canagliflozin and cariporide treated swine. Heart rate averaged ~78 beats/min at baseline and throughout the ischemic period, however, SGLT2i significantly increased heart rate during reperfusion compared to control and NHE‐1i treated swine. SGLT2i was associated with a significant increase in left ventricular end diastolic volume ( P = 0.02) that corresponded with a significant increase in stroke volume ( P = 0.03) and cardiac efficiency (P < 0.001) relative to control animals. End diastolic volume, stroke volume, and efficiency were not significantly affected by ischemia/reperfusion injury in either the control or NHE‐1i treated animals. Additional fluorometric assays of antiport‐deficient Chinese hamster ovary (AP‐1) cells transfected with wild‐type NHE‐1 showed dose‐dependent inhibition of NHE‐1 activity by cariporide (IC 50 = 0.11 mM), while canagliflozin had minimal effect on overall activity. This investigation demonstrates that SGLT2i improves cardiac function and efficiency during acute, regional ischemia in healthy swine. However, these data argue against an important role of NHE‐1 inhibition in mediating the beneficial cardiac effects of SGLT2i. Support or Funding Information Eli Lilly and Company
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».