Paracrine Secretion of Cardiac‐Derived Erythropoietin is Required for Cardiogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Erythropoietin (EPO) is widely recognized as the principle regulator of erythropoiesis, however, extra‐erythropoietic functions have been identified including cytoprotection, cardiac inotropy, cellular proliferation, and embryonic development. Whole body deletion of either EPO or the EPO receptor is embryonic lethal with impaired cardiogenesis leading to ventricular hypoplasia. While multiple extra‐renal tissue and cell types produce EPO, whether the heart is a direct source remains unclear. Human recombinant EPO increases myocardial contractility and confers cytoprotection against cardiac injury, which suggests a role for EPO signalling in the heart. Our objectives were to (1) confirm whether the heart produces EPO and (2) determine if there is a role for paracrine EPO signalling during cardiogenesis. We generated constitutive, cardiomyocyte‐specific EPO knockout mice driven by the Mlc2v promoter (EPO fl/fl :Mlc2v‐cre +/− ; EPO Δ/Δ‐CM ). We confirmed that the heart is a source of EPO expression with a distinct circadian rhythm in adult hearts and increased expression during embryonic development. During cardiogenesis, cardiac EPO expression was reduced, but not eliminated, in EPO Δ/Δ‐CM hearts with decreased cardiac cell proliferation. This suggests EPO signalling is partially compensated by an alternate cardiac cell type during cardiac development. In adult EPO Δ/Δ‐CM mice, global cardiac mass was preserved while cardiomyocyte cross‐sectional area was increased. Taken together, cellular cardiomyocyte hypertrophy in the absence of gross organ hypertrophy, and the observed reduction in cardiac cell proliferation during cardiogenesis, points towards a reduction in the overall number of cardiomyocytes in EPO Δ/Δ‐CM mice. Collectively, these data identify the first physiological roles of extra‐renal EPO by confirming that the heart is a source of EPO and that paracrine expression is required for cardiogenesis. Further, cardiac EPO expression is a complex interplay of multiple cell types where loss of cardiomyocyte production results in compensation from other cardiac cell lineages. Support or Funding Information This work was funded in part by the Canadian Institutes of Health Research (JAS), the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (KRB, MKV, and JAS), the Canadian Glycomics Network (JAS), and the Heart and Stroke Foundation of Canada (KRB and JAS). JAS is also a new investigator with the Heart and Stroke Foundation of Ontario.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».