Approaches to Targeting Adenylyl Cyclase 1 for Novel Pain Therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Adenylyl cyclases (AC) catalyze the formation of cyclic AMP (cAMP) from ATP and are involved in a number of disease states, making them attractive potential drug targets. Recent preclinical studies have identified neuronal adenylyl cyclase type 1 (AC1) as a novel target for treating chronic pain. AC1 is highly expressed in neuronal tissues associated with pain processing and neuronal plasticity, and studies using AC1 knockout mice provide direct evidence linking AC1 to chronic inflammatory pain conditions. Furthermore, AC1 inhibitors would lack the side effects associated with other agents (e.g. opioids) used to treat chronic inflammatory pain. We have designed our studies to target NOT the conserved P‐site or forskolin‐binding site, but rather a novel approach, targeting the unique protein‐protein interaction of AC1 and calmodulin (CaM). AC1 and AC8 are both activated by CaM; however, the CaM binding domains are unique in structure and location providing an unprecedented opportunity to achieve AC1 selectivity. We hypothesize that developing a small molecule inhibitor of AC1 will allow us to mimic the AC1 knockout phenotype and provide a new avenue for the treatment of chronic inflammatory pain. Through the development and implementation of a novel biochemical high‐throughput screening paradigm we will interrogate a library of 100,000 compounds to identify inhibitors of the AC1/CaM protein‐protein interaction. Hit compounds will be validated and chemically optimized to lead molecules using cellular assays focused on selectivity and potency to guide medicinal chemistry efforts. To date, we have screened 14,080 compounds and identified 18 compounds capable of disrupting the AC1/CaM protein‐protein interaction, a hit rate of 0.13%. We anticipate the identification of selective AC1 inhibitors that will ultimately be improved and applied in models of chronic inflammatory pain. Support or Funding Information This work was supported by The National Institutes of Health (1R61NS111070 DLR & VJW), The University of Iowa Center for Biocatalysis and Bioprocessing and the NIH‐sponsored Predoctoral Training Program in Biotechnology (5T32GM008365 JBO).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».