Deregulation of neuro‐developmental genes and primary cilium cytoskeleton anomalies in iPSc‐derived retinal sheets from human syndromic ciliopathies
Notice bibliographique
Résumé
Modeling human developmental and degenerative diseases has been always logistically challenging in particular in the case of rare diseases where no exhaustive animal models are available. Generation of sustainable human disease models that allow in‐depth analysis of the molecular mechanism is one of the big challenges nowadays. Stem cell technology holds great potential in disease modeling and represents a new powerful tool for generating scalable and animal‐free models that can more accurately illustrate clinical phenotypes of complex human diseases. Ciliopathies are a group of heterogeneous genetic diseases affecting proteins involved in primary cilium structure and function. Syndromic ciliopathies have a broad spectrum of symptoms ranging from retinal degeneration to skeletal and neuro‐development anomalies, including polydactylism and mental retardation. Herein we describe the generation and molecular characterization of iPSC‐derived photoreceptor sheets from patients affected by ciliopathies. Photoreceptor sheets are characterized by a polarized, multi‐layered tissue expressing outer segment, connecting cilium, and nuclear photoreceptor markers. Ciliopathic photoreceptors displayed significant common alterations in the expression of hundreds of developmental genes. Moreover, they showed several anomalies in the formation and maintenance of cilia, the positioning of the mother centriole and the activation of a stress response to misfolded proteins. Furthermore, we observed genomic instabilities and accumulation of DNA damage in the photoreceptors progenitors of one of the patients. This study reveals how combining cell reprogramming and organogenesis technologies with nextgeneration sequencing enable the elucidation of molecular and cellular mechanisms involved in human ciliopathies. The same approach, combining photoreceptor sheet differentiation and wide genome expression profile could be applied to model many genetic, developmental and degenerative diseases affecting photoreceptors. These patient‐derived retinal sheets may be useful for elucidating the molecular mechanisms underlining these diseases, for drug screening of compounds with potential therapeutic effect and predicting drugs side effects. Support or Funding Information Stem Cell Network (SCN), Fondation de l’Hôpital Maisonneuve‐Rosemont (FHMR), Réseau de recherche en santé de la vision (RRSV), Université de Montréal (UdeM)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».