The HNF‐1a variant induces endogenous glucose production and Ketonuria in female mice
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND Type 2 diabetes (T2D) diagnoses in the Anishininiiwuk (Oji‐Cree) linguistic group of central Canada are among the highest in the world. A genetic variant in the transcription factor hepatic nuclear factor‐1a (HNF‐1a), known as HNF‐1a G319S is present in this population which has been strongly associated with earlier onset of T2D. Historically, T2D was rare in Anishininiiwuk communities provided an active lifestyle required for land‐based food procurement, and potentially with prolonged periods of fasting. As a result of colonization, this lifestyle was abruptly altered leading to a decrease in hunter‐gatherer societies. In the liver, HNF‐1a plays an important role in glucose homeostasis and suppression of hepatic steatosis, but it is unclear if the G319S variant affects liver function. We hypothesize that the G319S variant promotes greater hepatic fuel production and confers a metabolic advantage in the fasted state. METHODS CRISPR/Cas9 gene editing was used to knock‐in the HNF‐1a G319S G>A 955 single nucleotide substitution into C57BL6 mice. These mice express the G319S variant at endogenous levels and in appropriate tissues. Mice fed chow diet ad libitum were sacrificed at 6 months of age, and liver tissues were collected for gene expression analysis, glycogen content measurements, and for hematoxylin and eosin staining. In addition, pyruvate tolerance tests were performed, and urine ketone levels measured in mice fasted for 12 hours. RESULTS Differences in hepatic steatosis and glycogen content were not observed between the wildtype (G/G), heterozygous (G/S), and homozygous (S/S) HNF‐1a mice. Female mice with two copies of the variant S‐allele (S/S) displayed elevated endogenous glucose production on a pyruvate tolerance test, as well as elevated ketones in the urine. MAIN FINDINGS/CONCLUSIONS Independent of hepatic steatosis, female homozygous (S/S) HNF‐1a mice show greater endogenous glucose production, and higher ketone levels in their urine, indicative of a greater capacity to generate and mobilize endogenous fuels. Support or Funding Information This work was supported by a CIHR project grant awarded to CAD (PJT‐159633).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».