Potentiating Cancer Immunotherapy with Antigen-Agnostic Therapies
Notice bibliographique
Résumé
Cancer remains a lead health concern for human and veterinary patients. We are entering a new era of cancer therapy, driven by extensive evidence that the patient’s immune system holds the key to beating cancer. Immunotherapy encompasses any therapeutic modality with the explicit goal of activating the host immune response against malignancy. Immunotherapy has already produced therapies that are being used clinically. Oncolytic viruses (OV) are immunotherapeutics that use a diverse set of cancer-targeting viruses to engage host anticancer immunity. OVs are multi-mechanistic tools, each with unique biological characteristics. A key component of OVs is the ability to generate inflammation in the tumor microenvironment, recruiting effector cells and driving tumor-specific adaptive immune responses. In this thesis, two methods for evaluating the adaptive immune response to cancer are developed. These methods enable the quantification of tumor-specific T-lymphocyte and tumor-directed antibody responses without the need to identify a specific target antigen. Next, we demonstrate that fever can dramatically impact the oncolytic efficacy of two intensely studied OVs, vesicular stomatitis virus and Maraba virus, both from the Rhabdoviridae family. We developed a heat-adapted Maraba virus functional at fever-grade temperatures, and make recommendations for preclinical and clinical evaluation and implementation of OVs with regards to temperature. The final two research chapters evaluate the poxvirusParapoxvirus ovis (OrfV) as an oncolytic virus in two challenging models of late-stage ovarian cancer and osteosarcoma lung metastases. In both models, OrfV was a dramatic immune-stimulating OV platform that could circumvent the host antiviral interferon response and kill cancer cells by immunogenic cell death. OrfV massively recruited tumoricidal natural killer cells that directly kill tumor cells, release tumor antigen and guide the development of adaptive antitumor immune responses. The work in this thesis provides tools for researchers to detect anticancer immune responses in hosts, uncovers fever as a previously under-appreciated Achilles heel of some OVs and presents OrfV as a multi-functional immunogenic OVs deserving of further investigation and clinical translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».