Disruption of estrogen regulation of orexin neurons: a novel mechanism in the pathophysiology of respiratory manifestations of panic disorder in females
Notice bibliographique
Résumé
Panic disorder (PD) is an anxiety disorder that affects ~5% of the population. A significant group of PD patients are characterised by excessive behavioral and physiological responses to CO 2 inhalation. The prevalence of PD is 2 to 3 times more frequent in women yet, the origins of this sexual dimorphism are unknown; the fact that excessive responsiveness to CO 2 inhalation peaks during the pre‐menstrual phase suggest a role of ovarian hormones. Early life stress is a significant risk factor for PD and there is growing evidence indicating that stress‐related increase in the function of orexin‐producing neurons (ORX) is key to PD. Based on data suggesting that 17b‐estradiol (E 2 ) inhibits ORX, we tested the hypothesis that insufficient E 2 ‐regulation of ORX neurons contributes to stress‐related respiratory manifestations of PD in females. Experiments were performed on adult female rats previously subjected to neonatal maternal separation (NMS; 3h/day postnatal days 3 to 12) or raised under standard conditions. In this model, NMS females show an excessive hyperventilatory response to CO 2 by comparison with controls; this effect is greatest during the proestrus phase. Inactivation of ORX1 receptors by SB 33486 (15 mg/kg; ip) prevents this effect. Whole cell recordings (voltage clamp) were performed on GFP‐labeled ORX neurons by AAV microinjection. Excitatory post‐synaptic currents (EPSCs) converging onto ORX neurons were recorded under basal conditions and following E 2 bath application (100nM; 10 min). Monitoring of the estrus cycle showed that in control females, EPSC frequency was inversely proportional to circulating E 2 levels associated with each phase. This relationship was not observed in NMS females; EPSC frequency of NMS females was greater than controls during the proestrus phase. E 2 application reduced EPSC frequency (but not amplitude); however, this effect was not affected by stress or the estrus cycle phase. We conclude that NMS disrupts E 2 ‐mediated inhibition of ORX neurons. This is a novel mechanism in the pathophysiology of PD. Support or Funding Information Supported by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».