The Lipid Anticancer Drug Edelfosine Affects Gene Expression Regulation
Notice bibliographique
Résumé
Sirtuins are highly conserved regulators of gene expression. A genetic screen performed by our group using budding yeast found that sensitivity to the anticancer lipid drug edelfosine is alleviated in cells lacking sirtuins (SIR complex in yeast). The mechanism by which sirtuins mediate sensitivity to edelfosine, which localizes to the nuclear envelope (NE), is unclear. Here, we investigated the effect of edelfosine on the nuclear membrane and regulation of the nucleus. Using fluorescence microscopy, we observed NE deformation and changes in clustering of the telomere‐binding proteins Rap1 and Sir4. Transcriptomic analysis of cells treated with edelfosine showed major downregulation of genes known to be bound by Rap1, with enrichment of ribosomal protein genes. The overall effect of edelfosine on gene expression was reduced in sir4 Δ mutant cells. We also found that constitutive deacetylation of histone H4 Lys16, a target of the SIR complex, caused hypersensitivity to edelfosine. We speculate that edelfosine disrupts genomic regulation via a SIR‐mediated mechanism. We show here that lipid anticancer drugs can affect DNA regulation by disrupting the NE, which has interesting implications for potential combination therapies. Support or Funding Information This work has been financially supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to VZ and JAC. Also supported by a QEII scholarship to MLSP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».