Optogenetic activation of preBötzinger Complex cells alleviates respiratory depression by opioids
Notice bibliographique
Résumé
Rationale Opioids are extensively used for their analgesic properties but present a variety of unwanted side effects, including tolerance, dependence and respiratory depression. The analgesic effect of opioids is due to activation of μ‐opioid receptors (MOR) in the central nervous system and no treatments are currently available to prevent respiratory depression without reducing their analgesic properties. The neural circuits and mechanisms regulating respiratory depression, sedation, and analgesia by opioids often overlap, therefore making challenging the identification of the mechanisms regulating respiratory depression. We previously showed that neurons expressing neurokinin‐1 receptors located in the preBötzinger Complex (preBötC) also co‐express the peptide somatostatin (SST) and MORs. Neurokinin‐1 receptors are preferentially inhibited by opioids and play an essential role in mediating opioid‐induced respiratory depression. The role of SST preBötC cells in regulating respiratory depression by opioids is unknown. Objective Here, we tested the hypothesis that optical stimulation of SST‐expressing preBötC cells will prevent or reverse respiratory rate depression by opioids. Methods Using a Cre‐loxP recombination approach, we injected stereotaxically, in SST Cre recombinase mice the adeno‐associated virus containing the gene cassette of the excitatory channelrhodopsin‐2 ChETA flanked between loxP sites. A three week recovery period is usually enough to allow ChETA expression in SST cells. A 200 μm optical fiber was then positioned above the preBötC for laser stimulation with blue light (wavelength: 480 nm). Respiratory rate was measured in anesthetized mice with electromyographic recordings of the diaphragm and genioglossus muscles activity. Once breathing was stable (>30 min), the clinically‐relevant μ‐opioid drug fentanyl (1mg/kg) was administered by intramuscular injection. About 15 min after fentanyl injection, SST preBötC cells were stimulated using laser stimulations (frequency: 20Hz, duration of stimulation: 300ms). Results Our preliminary data showed that fentanyl depressed respiratory rate by about 40% in 15 min consistent with our previous studies using mice. Stimulation of SST‐expressing preBötC cells increased breathing rate back to baseline level when the laser was on. Once the laser stimulation was stopped, respiratory depression continued to progressively decrease. Conclusion SST preBötC may constitute cell targets to prevent respiratory rate depression by opioids. These results may help identify the cells mediating respiratory depression by opioids, an essential step toward the development of therapeutic targets to reduce the risk of opioids overdose and associated mortality. Support or Funding Information Supported by CIHR and FRQS
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».