Breast Cancer Susceptibility Gene 2 Deficiency Exacerbates Angiotensin‐II‐induced Endothelial Dysfunction and Apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
Background Germ‐line mutations in the tumour suppressor genes BRCA1 and BRCA2 ( BR east CA ncer susceptibility genes 1 & 2 ) predispose carriers to breast cancer. BRCA1 and BRCA2 help maintain genomic integrity by tracking DNA damage, and evoking DNA damage repair or cell cycle arrest pathways. These pathways play important roles in not only cancer, but also in the development of endothelial dysfunction (ED) and cardiovascular diseases (CVDs). ED is an early event in the progression of CVD like hypertension. However, the roles of BRCA1 and BRCA2 in hypertension‐associated ED has not been evaluated. Angiotensin‐II (Ang‐II) treatment is a robust model of endothelial dysfunction and hypertension. We hypothesize that loss of endothelial BRCA2 exacerbate Ang‐II‐induced endothelial dysfunction and apoptosis. Methods We measured baseline and Ang‐II induced expression of BRCA1 and BRCA2 in Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs). BRCA2 was silenced and biomarkers for endothelial function (angiogenic potential, inflammation, and apoptosis) were evaluated following Ang‐II treatment. Results Baseline expression of BRCA1 and BRCA2 in HUVECs were confirmed. We observed a significant up‐regulation of BRCA2 in Ang‐II‐treated HUVECs in comparison to vehicle‐treated control HUVECs. Surprisingly, BRCA1 expression was not affected following Ang‐II treatment of HUVECs. Next, to elucidate the role of BRCA2, we successfully silenced the gene using siBRCA2 in HUVECs and evaluated endothelial function and apoptosis in Ang‐II treated, BRCA2‐silenced and scrambled control HUVECs. We measured the angiogenic potential of Ang‐II treated BRCA2‐silenced HUVECs via matrix gel assay, and observed a significant reduction compared to control HUVECs. Our data also showed a significant upregulation of the endothelial inflammation biomarkers: ICAM, VCAM and E‐selectin in Ang‐II‐treated BRCA2‐silenced HUVECs compared to Ang‐II‐treated control HUVECs. We further observed a significant upregulation of pro‐apoptotic p53 in Ang‐II treated, BRCA2‐silenced HUVECs, which coincided with an observed reduction in survival rate in these HUVECs. Our data on p21, an essential regulator of endothelial cell proliferation, demonstrated a significant upregulation; indicating reduced endothelial proliferation in Ang‐II treated, BRCA2‐silenced HUVECs in comparison to control HUVECs. Conclusion This is the first report investigating the roles of endothelial BRCA1 and BRCA2 after Ang‐II treatment to endothelial cells. We demonstrate a novel role for BRCA2 as a regulator for endothelial function and shows that loss of BRCA2 significantly exacerbates Ang‐II induced inhibition of angiogenic potential, increased inflammation, and apoptosis in endothelial cells. These findings indicate an increased susceptibility of BRCA2 mutation carriers for hypertension‐associated endothelial dysfunction and warrant further translational investigations. Support or Funding Information Funded by Canadian Institutes of Health Research, Canada to KS (FRN # 153216). KS is a recipient of the 2018/19 National New Investigator Award from the Heart and Stroke Foundation of Canada, Canada.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».