<i>CblX</i> is a New Cobalamin Syndrome Affecting Craniofacial Development
Notice bibliographique
Résumé
Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria ( cblC type), an inherited disorder of cobalamin (vitamin B 12 ) metabolism, is a rare metabolic and multi‐systemic disease caused by mutations in MMACHC . Patients with cblC can have severe neurodevelopmental defects including microcephaly, hydrocephaly, and seizures as well as renal, cardiac and hematological defects. Recently, two new variants of cblC were discovered and termed cblX and cblX ‐like. Rather than being due to mutations in MMACHC , cblX and cblX ‐like result from homozygous mutations in the transcription cofactor HCFC1 and its transcription factor partner RONIN (THAP11) , respectively. Patients with either HCFC1 or RONIN mutations were shown to have a dramatic reduction in MMACHC transcription. We have known that HCFC1 is an obligatory partner for RONIN and we have previously shown that the HCFC1/RONIN transcriptional complex directly regulates mouse Mmachc expression. These findings suggest that cblX and cblX ‐like disorders comprise a novel family of rare and severe cblC ‐like disorders that are transcriptional in nature. To better understand the cellular and molecular mechanisms underlying the pathophysiology of these devastating neurodevelopmental diseases, we have generated Hcfc1 A115V and Ronin F80L mice, which have the same point mutations observed in cblX and cblX ‐like patients. Both Hcfc1 Y/A115V hemizygous and Ronin F80L/F80L homozygous mice exhibit defects in cobalamin metabolism consistent with an inherited vitamin B 12 disorder, as well as defects that recapitulate those observed in the human cblX and cblX ‐like patients, including severe brain developmental defects, cardiac malformations, and anemia. Additionally, these mice also exhibit craniofacial deformities, a developmental phenotype that has not been previously linked to vitamin B 12 . Our data identifies, for the first time, a role for RONIN/HCFC1 in craniofacial development. Together, the phenotypic and molecular data confirm that the Ronin F80L and Hcfc1 A115V mouse models will serve as powerful tools to further uncover the pathophysiology of this complex family of diseases, as well as to achieve a better understanding of the complexities of craniofacial development. Support or Funding Information This work is supported by R01 DE028298.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».