19‐(S/R)Hydroxyeicosatetraenoic Acid is a Novel Endogenous Inhibitor of Cytochrome P450 1B1 in Enantioselective Manner
Notice bibliographique
Résumé
Purpose CYP1B1 is known to contribute to the pathogenesis of several diseases such as cancer and cardiac hypertrophy by forming the toxic metabolites. We recently reported that the arachidonic acid metabolite, 19(S/R)hydroxyeicosatetraenoic (HETE) acid, confers cardioprotection against cardiac hypertrophy by inhibiting the formation of cardiotoxic metabolites, midchain HETEs, known to be formed by CYP1B1. This raised the question whether 19(S/R)‐HETE can directly inhibit the CYP1B1. Methods Human ventricular cardiomyocytes, RL‐14 cells were treated with vehicle or 10 μM Ang II in the absence and presence of 20 μM 19(R)‐HETE or 19(S)‐HETE for 24 h. Gene and protein expression were measured using real‐time PCR and Western blot analysis, respectively. The level of mid‐chain HETEs was determined using liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS). The O‐dealkylation rate of 7‐ethoxyresorufin (EROD) by recombinant human CYP1B1 was measured in the absence and presence of 19(R)‐HETE or 19(S)‐HETE. Results The results showed that both 19(R)‐HETE and 19(S)‐HETE significantly decreased the metabolite formation rate of midchain HETEs, namely 8‐, 9‐, 12‐ and 15‐HETE compared to control group. Nonlinear regression analysis and comparisons showed that the mode of inhibition for 19(R)‐HETE and 19(S)‐HETE is non‐competitive inhibition of CYP1B1 enzyme. Dixon plots showed that 19(R)‐HETE and 19(S)‐HETE have Ki values of 89.1 and 37.3 nM, respectively. The Ki values of both enantiomers showed that the S‐enantiomer is more potent than the R‐enantiomer by approximately 2.4 fold. Conclusion The current study suggests that 19( R )‐HETE and 19( S )‐HETE could be considered a novel therapeutic modality in the treatment of cardiac hypertrophy, and cancer. Moreover, given that a non‐competitive inhibitor might bind to the enzyme regulatory region, 19( R )‐HETE and 19( S )‐HETE could be the focus for unraveling the obscure mechanisms of CYP1B1 enzymatic reaction. Support or Funding Information This work was supported by a grant from CIHR to A.O.S.E. S.M.S. is the recipient of Alberta Innovates Graduate Student Scholarship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».