A single residue exerts two contrasting effects on autoinhibition of HCN channels
Notice bibliographique
Résumé
Hyperpolarization‐activated cation (HCN) channels regulate electrical activity in the brain and heart in a cAMP‐dependent manner. The voltage‐gating of these channels is mediated by a transmembrane (TM) region but is additionally regulated by direct binding of cAMP to a cyclic nucleotide‐binding (CNB) fold in the cytoplasmic C‐terminal region. In the unliganded form, the CNB fold mediates an autoinhibitory mechanism that kinetically and thermodynamically stabilizes the closed state, and cAMP binding relieves this inhibition. This autoinhibition is an important regulatory mechanism, relief of which provides a molecular mechanism for how cAMP potentiation occurs. The magnitude of this autoinhibition can be calculated by comparing thermodynamic or kinetic parameters of a channel to the parameters from a channel that is autoinhibition‐free due to truncation of the CNB fold. Recently, I have found that the magnitude of autoinhibition is regulated by interdomain interactions between the C‐terminal region and TM region structures. Specifically, the magnitude of both kinetic and thermodynamic autoinhibition was augmented by replacing the TM region of the HCN2 channel with the TM region of HCN4. I hypothesized that interdomain interactions between the HCN4 TM region and charged residues in the C‐linker, which connects the CNB fold to the TM region, can modify the magnitude of autoinhibition. I used site directed mutagenesis to identify that the E457 residue formed an electrostatic interaction with the HCN4 TM region to stabilize the open state. This residue also has an important role in both the kinetic and thermodynamic components of the autoinhibition mechanism. A charge reversal mutation (E457R) limited the thermodynamic effect of autoinhibition while augmenting the kinetic effect of autoinhibition. Overall, this work suggests that the molecular mechanisms of autoinhibition must include participation of TM region structures and provides functional evidence for interdomain interactions that facilitate HCN channel regulation by CNB fold‐mediated mechanisms. Support or Funding Information NSERC, Simon Fraser University
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».