Imaging and immunometabolic phenotyping uncover changes in the hepatic immune response in the early phases of NAFLD
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND & AIMS: The precise determination of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) onset is challenging. Thus, the initial hepatic responses to fat accumulation, which may be fundamental to our understanding of NAFLD evolution and clinical outcomes, are largely unknown. Herein, we chronologically mapped the immunologic and metabolic changes in the liver during the early stages of fatty liver disease in mice and compared this with human NAFLD samples. METHODS: Liver biopsies from patients with NAFLD (NAFLD activity score [NAS] 2-3) were collected for gene expression profiling. Mice received a high-fat diet for short periods to mimic initial steatosis and the hepatic immune response was investigated using a combination of confocal intravital imaging, gene expression, cell isolation, flow cytometry and bone marrow transplantation assays. RESULTS: We observed major immunologic changes in patients with NAS 2-3 and in mice in the initial stages of NAFLD. In mice, these changes significantly increased mortality rates upon drug-induced liver injury, as well as predisposing mice to bacterial infections. Moreover, deletion of Toll-like receptor 4 in liver cells dampened tolerogenesis, particularly in Kupffer cells, in the initial stages of dietary insult. CONCLUSION: The hepatic immune system acts as a sentinel for early and minor changes in hepatic lipid content, mounting a biphasic response upon dietary insult. Priming of liver immune cells by gut-derived Toll-like receptor 4 ligands plays an important role in liver tolerance in initial phases, but continuous exposure to insults may lead to damage and reduced ability to control infections. LAY SUMMARY: Fatty liver is a very common form of hepatic disease, leading to millions of cases of cirrhosis every year. Patients are often asymptomatic until becoming very sick. Therefore, it is important that we expand our knowledge of the early stages of disease pathogenesis, to enable early diagnosis. Herein, we show that even in the early stages of fatty liver disease, there are significant alterations in genes involved in the inflammatory response, suggesting that the hepatic immune system is disturbed even following minor and undetectable changes in liver fat content. This could have implications for the diagnosis and clinical management of fatty liver disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».