Interacting evolutionary pressures drive mutation dynamics and health outcomes in aging blood
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A small population of self-renewing, hematopoietic stem cells continuously reconstitutes our immune system. As we age, these cells, or their pluripotent descendants, accumulate somatic mutations; some of these mutations provide selection advantages and increase in frequency in the peripheral blood cell population. This process of positive selection, deemed age-related clonal hematopoiesis (ARCH), is associated with increased risk for cardiac disease and blood malignancies, like acute myeloid leukemia (AML). However, it remains unclear why some people with ARCH do not progress to AML, even when their blood cells harbor well-known AML driver mutations. Here, we examine whether negative selection can play a role in determining AML progression by modelling the complex interplay of positive and negative selective processes. Using a novel approach combining deep learning and population genetic models, we detect pervasive negative selection in targeted sequence data from the blood of 92 pre-AML individuals and 385 healthy controls. We find that the relative proportion of passenger to driver mutations is critical in determining if the selective advantage conferred to a cell by a known driver mutation is able to overwhelm negative selection acting on passenger mutations and allow clones harbouring disease-predisposing mutations to rise to dominance. We find that a subset of non-driver genes is enriched for mildly damaging mutations in healthy individuals fitting purifying models of evolution suggesting that mutations in these genes might confer a protective role against disease-predisposing clonal expansions. Through exploring non drivercentric models of evolution, we show how different classes of evolution act to shape hematopoietic dynamics and subsequent health outcome which may better inform disease prediction and unveil novel therapeutic targets. We anticipate that our results and modelling techniques can be broadly applied to identify both driver mutations and those mildly damaging passenger mutations, as well as help understand the early evolution of cancer in other cells and tissues.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».