Serum albumin‐binding V <sub>H</sub> Hs with variable pH sensitivities enable tailored half‐life extension of biologics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Prolonged serum half‐life is required for the efficacy of most protein therapeutics. One strategy for half‐life extension is to exploit the long circulating half‐life of serum albumin by incorporating a binding moiety that recognizes albumin. Here, we describe camelid single‐domain antibodies (V H Hs) that bind the serum albumins of multiple species with moderate to high affinity at both neutral and endosomal pH and significantly extend the serum half‐lives of multiple proteins in rats from minutes to days. We serendipitously identified an additional V H H (M75) that is naturally pH‐sensitive: at endosomal pH, binding affinity for human serum albumin (HSA) was dramatically weakened and binding to rat serum albumin (RSA) was undetectable. Domain mapping revealed that M75 bound to HSA domain 1 and 2. Moreover, alanine scanning of HSA His residues suggested a critical role for His247, located in HSA domain 2, in M75 binding and its pH dependence. Isothermal titration calorimetry experiments were suggestive of proton‐linked binding of M75 to HSA, with differing binding enthalpies observed for full‐length HSA and an HSA domain 1‐domain 2 fusion protein in which surface‐exposed His residues were substituted with Ala. M75 conferred moderate half‐life extension in rats, from minutes to hours, likely due to rapid dissociation from RSA during FcRn‐mediated endosomal recycling in tandem with albumin conformational changes induced by M75 binding that prevented interaction with FcRn. Humanized V H Hs maintained in vivo half‐life extension capabilities. These V H Hs represent a new set of tools for extending protein therapeutic half‐life and one (M75) demonstrates a unique pH‐sensitive binding interaction that can be exploited to achieve modest in vivo half‐life.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».