OR14-04 A Novel ERRα-Dependent Insulin Signaling Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Insulin resistance, a condition in which a cell, tissue, or organism fails to respond appropriately to insulin, is a hallmark for the development of type 2 diabetes and a major contributor to the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. In addition to altered insulin signaling transduction, more and more research highlights dysregulated gene expression as nuclear mechanisms underlying insulin resistance. ERRα is an orphan nuclear receptor that plays a central role in the regulation of energy homeostasis. Here, we present evidence to support ERRα as a novel and potent transcriptional regulator of insulin action. By using a high-throughput insulin-based phospho-proteomic database of the mouse liver and bioinformatics analysis based on conserved kinase substrate motif, we first identified ERRα as a direct substrate of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). Our data demonstrate that under basal conditions, GSK3β phosphorylates ERRα at residues S19, S22, and S26. Phosphorylated ERRα is then recognized and ubiquitynated by the SCF-FBXW7 E3 ligase complex, resulting in its degradation by the proteasome. Indeed, pharmacological inhibition of GSK3β in vivo as well as liver-specific knockout of Fbxw7 both lead to the accumulation of ERRα in the liver. Insulin, by inhibiting GSK3β, leads to the stabilization of ERRα in the nucleus, resulting in the altered expression of insulin-responsive genes involved in gluconeogenesis and insulin signal transduction. Genome-wide analysis reveals that more than 40% of the insulin-regulated genes in the liver are direct ERRα targets, indicating a prominent role of ERRα in the regulation of insulin signaling. Together, our findings underscore a novel ERRα-dependent mechanism for insulin’s effects in physiology and disease, implicating the therapeutic value of targeting the GSK3β/FBXW7/ERRα axis in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».