Large-scale pathway-specific polygenic risk, transcriptomic community networks and functional inferences in Parkinson disease
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Polygenic inheritance plays a central role in Parkinson disease (PD). A priority in elucidating PD etiology lies in defining the biological basis of genetic risk. Unraveling how risk leads to disruption will yield disease-modifying therapeutic targets that may be effective. Here, we utilized a high-throughput and hypothesis-free approach to determine biological pathways underlying PD using the largest currently available cohorts of genetic data and gene expression data from International Parkinson’s Disease Genetics Consortium (IPDGC) and the Accelerating Medicines Partnership - Parkinson’s disease initiative (AMP-PD), among other sources. We placed these insights into a cellular context. We applied large-scale pathway-specific polygenic risk score (PRS) analyses to assess the role of common variation on PD risk in a cohort of 457,110 individuals by focusing on a compilation of 2,199 publicly annotated gene sets representative of curated pathways, of which we nominate 46 pathways associated with PD risk. We assessed the impact of rare variation on PD risk in an independent cohort of whole-genome sequencing data, including 4,331 individuals. We explored enrichment linked to expression cell specificity patterns using single-cell gene expression data and demonstrated a significant risk pattern for adult dopaminergic neurons, serotonergic neurons, and radial glia. Subsequently, we created a novel way of building de novo pathways by constructing a network expression community map using transcriptomic data derived from the blood of 1,612 PD patients, which revealed 54 connecting networks associated with PD. Our analyses highlight several promising pathways and genes for functional prioritization and provide a cellular context in which such work should be done.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».