A Genetic Model Therapy Proposes a Critical Role for Liver Dysfunction in Mitochondrial Biology and Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The clinical and largely unpredictable heterogeneity of phenotypes in patients with mitochondrial disorders demonstrates the ongoing challenges in the understanding of this semi-autonomous organelle in biology and disease. Here we present a new animal model that recapitulates key components of Leigh Syndrome, French Canadian Type (LSFC), a mitochondrial disorder that includes diagnostic liver dysfunction. LSFC is caused by allelic variations in the Leucine Rich Pentatricopeptide repeat-containing motif ( LRPPRC ) gene. LRPPRC has native functions related to mitochondrial mRNA polyadenylation and translation as well as a role in gluconeogenesis. We used the Gene-Breaking Transposon (GBT) cassette to create a revertible, insertional mutant zebrafish line in the LRPPRC gene. lrpprc zebrafish homozygous mutants displayed impaired muscle development, liver function and lowered levels of mtDNA transcripts and are lethal by 12dpf, all outcomes similar to clinical phenotypes observed in patients. Investigations using an in vivo lipidomics approach demonstrated accumulation of non-polar lipids in these animals. Transcript profiling of the mutants revealed dysregulation of clinically important nuclearly encoded and mitochondrial transcripts. Using engineered liver-specific rescue as a genetic model therapy, we demonstrate survival past the initial larval lethality, as well as restored normal gut development, mitochondrial morphology and triglyceride levels functionally demonstrating a critical role for the liver in the pathophysiology of this model of mitochondrial disease. Understanding the molecular mechanism of the liver-mediated genetic rescue underscores the potential to improve the clinical diagnostic and therapeutic developments for patients suffering from these devastating disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».