Subversion of dendritic cell immunity to Cryptococcus gattii by a novel phagosomal F-actin cage structure
Notice bibliographique
Résumé
The highly virulent fungus, Cryptococcus gattii, emerged as a novel respiratory pathogen on Vancouver Island (British Columbia, Canada) nearly two decades ago and has spread to the surrounding regions encompassing the Pacific Northwest of United States, where there is an ongoing outbreak. C. gattii is a major cause of life-threatening cryptococcosis in immunocompetent individuals and has a mortality rate of up to 33%. Host immune response is a key determining factor for the development of cryptococcal disease. It is now recognized that evasion of host immune recognition is a hallmark of C. gattii pathogenesis, but the mechanism of immune evasion remains unclear. There is increasing evidence that C. gattii subverts dendritic cell (DC) activation to evade the protective T helper cell-mediated immunity. This thesis demonstrates that primary human DC can phagocytose C. gattii yeasts but trafficking to the late phagolysosome is blocked by retention of a filamentous actin (F-actin) cage on the phagosomes. Structural studies by super resolution microscopy revealed a novel, highly branched F-actin cage that physically interfered with lysosomal fusion. C. gattii F-actin cage promoted immune evasion by silencing the canonical RelA signaling of the NF-κB pathway required for DC costimulation and T cell activation. Disruption of the F- actin cage through targeted inhibition or by TNF-α signaling reprogrammed quiescent DC to immunocompetent antigen-presenting cells (APCs). Furthermore, the presence of phagosomal F-actin cage corresponded with the presence of C. gattii polysaccharide capsule. Acapsular mutant strains did not retain phagosomal F-actin and were remarkable at inducing DC activation and T cell proliferation. Collectively, our results have uncovered a unique mechanism of DC immune subversion by intracellular pathogens such as hypervirulent C. gattii. Manipulations of this mechanism can potentially inform novel therapeutic interventions against C. gattii.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».