Abstract 199: Identifying the Genetic Determinants of Spontaneous Coronary Artery Dissection with Whole Exome Sequencing
Notice bibliographique
Résumé
Spontaneous Coronary Artery Dissection (SCAD) is a rare type of Acute Coronary Syndrome (ACS) that primarily affects individuals under 55 who do not exhibit “traditional” cardiovascular risk factors such as smoking and hypertension. Connective tissue disorders (CTDs) such as Ehlers-Danlos and Marfan syndrome and the arteriopathy fibromuscular dysplasia (FMD) appear to be more prevalent among SCAD cases than other ACS patients, however each of these disorders is associated with less than 1% of SCAD cases. Only 1.2% of SCAD cases have familial inheritance (likely due to low disease penetrance) making it difficult to identify causal mutations based on currently accepted clinical guidelines. We developed an analysis pipeline to identify potentially causal mutations without familial data based on minor allele frequencies, previously reported pathogenicity, and computational predictions of mutation intolerance. We tested our methodology on Whole Exome Sequencing data from 5 SCAD patients in the PRAXY-GENESIS cohort who had no traditional cardiovascular risk factors and were <51 years old, reasoning that these patients are the most likely to have an easily identifiable genetic cause such as a CTD. We identified strong candidate missense mutations in two patients that were verified with Sanger sequencing. One is a mutation in the FBN1 gene, which encodes the fibrillin-1 protein. Mutations in this gene can cause Marfan syndrome. The second is a novel mutation in the LEMD3 gene, which encodes the inner nuclear envelope protein Man1, an integral part of the TGF-β pathway. Deletion mutations in this gene can cause the connective tissue disorder Buschke-Ollendorff syndrome, and other mutations in the TGF-β pathway are associated with cervical artery dissection. Our results demonstrate that monogenic disorders should be considered for SCAD patients, especially for early-onset cases without risk factors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».