MON-212 Genetic Spectrum Of A Canadian Cohort Of Sporadic Pheochromocytomas And Paragangliomas: Higher Prevalence Of Germline Mutations In PGL And NGS Assay With A Multigene Panel Increases The Mutation Rate
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Pheochromocytomas (PHEOs) and paragangliomas (PGLs) (PPGLs) are rare tumors with a high heritability. The prevalence of germline mutations in sporadic PPGLs varies depending of series. Objective: To determine the prevalence and spectrum of germline mutations in our cohort of patients with apparently sporadic PPGLs. Method: We retrospectively reviewed the charts of patients with sporadic pathology-confirmed PPGLs who underwent genetic testing after genetic counselling at our Quaternary center from 2005–2019. Genetic analysis included sequential gene sequencing by Sanger method from 2005–2014 (n = 89) and a multigene sequencing by NGS with a panel (14 susceptibility genes for PPGLs) from 2015–2019 (n = 34). Some patients underwent both (n = 12). Results: Among 230 patients that were treated for PPGLs from 2005- 2019, 135 patients underwent genetic testing (77 females; 58 males and 77.8% French Canadians). There were 60 PGLs (29 head and neck, 21 abdominal and 10 thoracic) and 75 PHEOs, 4 being bilateral. The prevalence of pathogenic germline mutations was 27.4% (37/135). Patients carrying a germline mutation were younger than patients with no mutations (40.7 yo (20 - 67) vs. 49.6 yo (11 - 80)) and had a higher prevalence of metastatic tumors (26.6% vs. 20.4%). The prevalence of germline mutations was 43.3% (26/60) in PGLs and 14.7% (11/75) in PHEOs. In the 26 mutated PGLs, there were 13 SDHC (50.0%), 6 SDHB (23.1%), 4 SDHD (15.4%), 2 SDHA (7.7%) and 1 FH (3.8%) mutations. The recurrent pathogenic SDHC c.397C>T (p.Arg133*) mutation was found in 12 out of the 13 SDHC mutations reflecting the presence of a funder effect in the French Canadian population. In the 11 mutated PHEOs, there were 3 MAX (27.3%), 3 VHL (27.3%), 2 RET (18.2%), 1 SDHB (9.1%), 1 NF1 (9.1%), 1 FH (9.1%) mutations. From 2015- 2019, we proposed NGS assay with the multigene panel to 12 patients (9 PHEOS and 3 PGLs) for whom the initial genetic test was negative. Novel germline mutations were found in 4 (33.3%) of these patients, representing 10.8% (4/37) of the mutation-carriers. Mutations were found in 2/9 PHEOs; a 28 yo female with bilateral PHEOs (MAX (deletion exon 1 and 2)) and a 33 yo male with malignant PHEO (MAX (c.3G>A)), and in 2/3 PGLs; a 31 yo woman with metastatic abdominal PGL (SDHA (c.985C>T) and a 59 yo woman with a thoracic PGL (SDHA (c.1432_1432 + 1del). Variants of uncertain significance (VUS) were identified in 7/60 PGLs (11.6%) and 5/75 PHEOs (6.7%) but the significance of these variants remains to be determined. Conclusion: In our cohort, the prevalence of germline mutations was of 44.3% in apparently sporadic PGLs and 14.7% in PHEOs. Genetic re-evaluation overtime using multigene sequencing by NGS assay in a subgroup of patients led to an increase of mutation rate in PHEOs and PGLs with the identification of germline MAX and SDHA mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».