A biallelic pathogenic variant in the <scp><i>OGDH</i></scp> gene results in a neurological disorder with features of a mitochondrial disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract 2‐Oxoglutarate dehydrogenase (OGDH) is a rate‐limiting enzyme in the mitochondrial TCA cycle, encoded by the OGDH gene. α‐Ketoglutarate dehydrogenase (OGDH) deficiency was previously reported in association with developmental delay, hypotonia, and movement disorders and metabolic decompensation, with no genetic data provided. Using whole exome sequencing, we identified two individuals carrying a homozygous missense variant c.959A>G (p.N320S) in the OGDH gene. These individuals presented with global developmental delay, elevated lactate, ataxia and seizure. Fibroblast analysis and modeling of the mutation in Drosophila were used to evaluate pathogenicity of the variant. Skin fibroblasts from subject # 2 showed a decrease in both OGDH protein and enzyme activity. Transfection of human OGDH cDNA in HEK293 cells carrying p.N320S also produced significantly lower protein levels compared to those with wild‐type cDNA. Loss of Drosophila Ogdh (dOgdh) caused early developmental lethality, rescued by expressing wild‐type dOgdh (dOgdhWT) or human OGDH (OGDHWT) cDNA. In contrast, expression to the mutant OGDH (OGDHN320S) or dOgdh carrying homologous mutations to human OGDH p.N320S variant (dOgdhN324S) failed to rescue lethality of dOgdh null mutants. Knockdown of dOgdh in the nervous system resulted in locomotion defects which were rescued by dOgdhWT expression but not by dOgdhN324S expression. Collectively, the results indicate that c.959A>G variant in OGDH leads to an amino acid change (p.N320S) causing a severe loss of OGDH protein function. Our study establishes in the first time a genetic link between an OGDH gene mutation and OGDH deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».