Targeting the IGF-Axis for Cancer Therapy: Development and Validation of an IGF-Trap as a Potential Drug
Notice bibliographique
Résumé
The insulin-like growth factor (IGF)-axis was implicated in cancer progression and identified as a clinically important therapeutic target. Several IGF-I receptor (IGF-IR) targeting drugs including humanized monoclonal antibodies have advanced to phase II/III clinical trials, but to date, have not progressed to clinical use, due, at least in part, to interference with insulin receptor signaling and compensatory signaling by the insulin receptor (IR) isoform A that can bind IGF-II and initiate mitogenic signaling. Here we briefly review the current state of IGF-targeting biologicals, discuss some factors that may be responsible for their poor performance in the clinic and outline the stepwise bioengineering and validation of an IGF-Trap—a novel anti-cancer therapeutic that could bypass these limitations. The IGF-Trap is a heterotetramer, consisting of the entire extracellular domain of the IGF-IR fused to the Fc portion of human IgG1. It binds human IGF-I and IGF-II with a three-log higher affinity than insulin and could inhibit IGF-IR driven cellular functions such as survival, proliferation and invasion in multiple carcinoma cell models in vitro. In vivo, the IGF-Trap has favorable pharmacokinetic properties and could markedly reduce metastatic outgrowth of colon and lung carcinoma cells in the liver, outperforming IGF-IR and ligand-binding monoclonal antibodies. Moreover, IGF-Trap dose-response profiles correlate with their bio-availability profiles, as measured by the IGF kinase receptor-activation (KIRA) assay, providing a novel, surrogate biomarker for drug efficacy. Our studies identify the IGF-Trap as a potent, safe, anti-cancer therapeutic that could overcome some of the obstacles encountered by IGF-targeting biologicals that have already been evaluated in clinical settings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».