A CHCHD10 variant causing ALS elicits an unfolded protein response through the IRE1/XBP1 pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mutations in CHCHD10 , coding for a mitochondrial intermembrane space protein, are a rare cause of autosomal dominant amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mutation-specific toxic gain of function or haploinsuffuciency models have been proposed to explain pathogenicity. To decipher the metabolic dysfunction associated with the haploinsufficient p.R15L variant we integrated transcriptomic, metabolomic and proteomic data sets in patient cells subjected to nutrient stress. Patient cells had a complex I deficiency resulting in an increased NADH/NAD + ratio, downregulation of the TCA cycle, and a reorganization of one carbon metabolism. This led to phosphorylation of AMPK, activation of an endoplasmic reticulum and mitochondrial unfolded protein response (UPR), and the production of GDF15 and FGF21, which are markers of mitochondrial disease. The endoplasmic reticulum UPR was mediated through the IRE1/XBP1 pathway, and was accompanied by reduced eIF2alpha phosphorylation, dephosphorylation of both JNK isoforms, and up regulation of several dual specific phosphatases. This study demonstrates that loss of CHCHD10 function elicits a striking energy deficit that activates cellular stress pathways, which may underlie the selective vulnerability of motor neurons.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».