P4–282: Effects of indirubin, a GSK3/CDK5 inhibitor, on the Aβ and tau pathways of Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Extracellular deposition of Aβ peptide in plaques and intracellular accumulations of tau in tangles are histopathological features of Alzheimer's Disease (AD). Whereas Aβ is generated by the action of two endoproteases denoted BACE and γ–secretase and tau hyperphosphorylation is attributed to neuronal kinases including Cdk5 and GSK–3β, events that might link these two biochemical pathways are disputed. Here we investigate properties of indirubin, an anti–leukemia compound in Chinese traditional medicine and a potent GSK3/CDK5 inhibitor. Used at micromolar concentrations, indirubin not only affects phosphorylation of a 4R tau transgene, but also affects amyloidogenic processing of human βAPP holoprotein to Aβ. An inactive sister compound had no effect upon Aβ levels. The inhibitory effect was seen both in HEK293 cells and in differentiated cerebellar neurons from TgAPP (TgCRND8) mice. While processing via α–secretase was apparently unaltered, and γ–site cleavage was only mildly affected, (i) differential effects upon APP holoprotein and C100 substrates, and (ii) alterations in the ratio of C99 and C83 APP C–terminal stubs implied an effect upon APP cleavage at the β–site. As yet, we have been unable to demonstrate an impact of indirubin upon phosphorylation of APP at Thr668. While it remains to be established that indirubin and related compounds affect the enzymatic activity of BACE, our data demonstrate that a single compound can address two pathological hallmarks of AD. Our findings are of potential importance with regards to therapeutic approaches, and to deciphering interconnections between the Aβ and tau cascades of pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».