SUN-221 Subclinical Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Is Associated with Increased Free Cortisol Fraction in Plasma and Altered Glucocorticoid Delivery to Tissues
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Corticosteroid Binding Globulin (CBG) binds >85% of plasma cortisol and controls the circulating free cortisol pool. Proteolytic cleavage by neutrophil elastase is proposed to reduce CBG binding affinity and increase free cortisol availability to inflamed tissues. The CORtisol NETwork (CORNET) consortium found that genetic variation at a locus spanning SERPINA1 (encoding alpha-1 antitrypsin, A1AT, the endogenous inhibitor of neutrophil elastase) and SERPINA6 (CBG) contributes to morning total plasma cortisol variation. We hypothesised that A1AT deficiency increases CBG cleavage and hence free plasma cortisol, resulting in increased tissue cortisol delivery in adipose and in HPA axis negative feedback. We tested this in recall-by-genotype studies of people who are heterozygous for inactivating mutations in SERPINA1. Methods 16 healthy carriers of one of the two most common A1AT-deficiency single nucleotide polymorphisms (rs17580 & rs28929474) and 16 age-, gender- and BMI-matched controls were recruited from the Generation Scotland Biobank. Participants underwent combined receptor antagonist stimulation of the HPA axis (‘CRASH’) testing using RU486 400mg and spironolactone 200mg, or placebo in a double blind randomised crossover design. Plasma free cortisol was measured by isotopic dilution and ultrafiltration, total cortisol by LC-MS/MS, total CBG by ELISA, CBG binding capacity by radioligand displacement assay, and ACTH by immunoassay. Serum A1AT was measured by ELISA. Tissue cortisol (LC-MS/MS) and expression of glucocorticoid dependent transcripts (qPCR) were measured in subcutaneous adipose samples collected by needle biopsy. Results Serum A1AT was confirmed lower in those with heterozygous mutations vs wild type controls (411.3 +/- 27.44 vs 565.1 +/- 23.38 mg/dL, p=0.0002). No measurable differences in total CBG or CBG binding capacity were observed. However, plasma free cortisol fraction was higher in those carrying A1AT mutations (16.13 +/- 0.2 vs 13.88 +/- 0.04 %, p<0.0001). Adipose cortisol concentrations were not significantly different but expression of glucocorticoid responsive genes e.g. PER1 was 54% higher (p=0.014) in A1AT-deficient subjects. Plasma cortisol was elevated during CRASH testing in both groups, with the increment versus placebo tending to be lower in A1AT-deficient subjects (82.5 +/- 6.7 vs 126.7 +/- 6.8 nM). Conclusion Alpha-1 antitrypsin mutation heterozygosity, common in the general population, is associated with higher free cortisol fraction, consistent with enhanced cleavage of CBG. This is associated with evidence of enhanced delivery of glucocorticoid to adipose tissues but reduced HPA negative feedback, suggesting tissue-specific control of cortisol delivery by CBG.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».