Targeting ALK2: An Open Science Approach to Developing Therapeutics for the Treatment of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse intrinsic pontine glioma is an aggressive pediatric cancer for which no effective chemotherapeutic drugs exist. Analysis of the genomic landscape of this disease has led to the identification of the serine/threonine kinase ALK2 as a potential target for therapeutic intervention. In this work, we adopted an open science approach to develop a series of potent type I inhibitors of ALK2 which are orally bio-available and brain-penetrant. Initial efforts resulted in the discovery of M4K2009, an analogue of the previously reported ALK2 inhibitor LDN-214117. Although highly selective for ALK2 over the TGF-βR1 receptor ALK5, M4K2009 is also moderately active against the hERG potassium channel. Varying the substituents of the trimethoxyphenyl moiety gave rise to an equipotent benzamide analogue M4K2149 with reduced off-target affinity for the ion channel. Additional modifications yielded 2-fluoro-6-methoxybenzamide derivatives (26a–c), which possess high inhibitory activity against ALK2, excellent selectivity, and superior pharmacokinetic profiles.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».