ANALYSIS OF TFEB NUCLEO-CYTOPLASMIC SHUTTLING DYNAMICS IN RESPONSE TO NUTRIENTS AVAILABILITY
Notice bibliographique
Résumé
The transcription factor EB (TFEB) is a key transcriptional regulator of lysosomal biogenesis and autophagy in response to variations in nutrient availability. TFEB subcellular localization and transcriptional activity are mainly controlled by its phosphorylation status. At the steady state, TFEB is normally phosphorylated and sequestered in the cytoplasm in an inactive form. Amino acids deprivation induces TFEB dephosphorylation and subsequent nuclear translocation, thus promoting the transcriptional activation of catabolic processes, including autophagy and lysosomal biogenesis. However, how nuclear TFEB is inactivated upon nutrient refeeding was until recently poorly understood. Our study on TFEB nucleo-cytoplasmic shuttling dynamics showed that TFEB continuously shuttles between the cytosol and the nucleus and highlighted the nuclear export as a new important checkpoint in the modulation of TFEB subcellular localization. TFEB nuclear export is mediated by the exportin CRM1, which recognizes a previously uncharacterized Nuclear Export Signal (NES) in the TFEB sequence. In addition, we found that this process requires a hierarchical multisite mTOR-dependent nuclear phosphorylation of TFEB on S142 and S138 residues, which allows its interaction with CRM1 and subsequent nuclear export in response to nutrients. Thus, our study reveals a complex scenario in which TFEB phosphorylation may occur in different subcellular compartments to finely tune its nucleo-to-cytoplasm shuttling. This model may unveil new pharmacological strategies aimed to control TFEB localization and activity by modulating its nuclear import and nuclear export in human diseases associated with autophagy or lysosomal defects, such as neurodegenerative and lysosomal storage disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».