Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of 11C-O-methylated arylpiperazines as potential serotonin 1A (5-HT1A) receptor antagonist radiotracers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Serotonin 1A (5-HT1A) receptors are implicated in the pathogenesis of several psychiatric and neurodegenerative disorders motivating the development of suitable radiotracers for in vivo positron emission tomography (PET) neuroimaging. The gold standard PET imaging agent for this target is [carbonyl-11C]WAY-100635, labeled via a technically challenging multi-step reaction that has limited its widespread use. While several antagonist and agonist-based PET radiotracers for 5-HT1Areceptors have been developed, their clinical translation has been hindered by methodological challenges and/or and non-specific binding. As a result, there is continued interest in the development of new and more selective 5-HT1APET tracers having a relatively easier and reliable radiosynthesis process for routine production and with favorable metabolism to facilitate tracer-kinetic modeling. The purpose of the current study was to develop and characterize a radioligand with suitable characteristics for imaging 5-HT1Areceptors in the brain. The current study reports the in vitro characterization and radiosyntheses of three candidate 5-HT1Areceptor antagonists, DF-100(1), DF-300(2)and DF-400(3), to explore their suitability as potential PET radiotracers. Results Syntheses of1–3and corresponding precursors for radiolabeling were achieved from isonicotinic, picolinic acid or picolino nitrile. In vitro binding studies demonstrated nanomolar affinity of the compounds for 5-HT1Areceptors. Binding of1–3for other biogenic amines, neurotransmitter receptors, and transporters was negligible with the exception of moderate affinities for α1-adrenergic receptors (4–6-fold less potent than that for 5-HT1Areceptor). Radioligands [11C]1–3were efficiently prepared by11C-O-methylation of the corresponding phenolic precursor in non-decay corrected radiochemical yields of 7–11% with > 99% chemical and radiochemical purities. Dynamic PET studies in rats demonstrated negligible brain uptake of [11C]1and [11C]2. In contrast, significant brain uptake of [11C]3was observed with an early peak SUV of 4–5. However, [11C]3displayed significant off-target binding attributed to α1-adrenergic receptors based on regional distribution (thalamus>hippocampus) and blocking studies. Conclusion Despite efficient radiolabeling, results from PET imaging experiments limit the application of [11C]3for in vivo quantification of 5-HT1Areceptors. Nevertheless, derivatives of compound 3 may provide a scaffold for alternative PET radiotracers with improved selectivity for 5-HT1Areceptors or α1-adrenergic receptors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».