Final analysis of phase I study of ceritinib in pediatric patients with malignancies harboring activated anaplastic lymphoma kinase (ALK).
Notice bibliographique
Résumé
10505 Background: Activation of anaplastic lymphoma kinase has been detected in several pediatric malignancies, including anaplastic large-cell lymphoma (ALCL), inflammatory myofibroblastic tumor (IMT), neuroblastoma and others. Preliminary findings from this phase 1, multicenter, dose-escalation study (NCT01742286) indicated a Maximum Tolerated Dose (MTD)/Recommended Dose for Expansion (RDE) of the potent oral ALK inhibitor ceritinib to be 510 mg/m2 (fasted) and 500 mg/m2 (fed) in pediatric patients (pts). Here, we report final safety, pharmacokinetics (PK) and efficacy results. Methods: Children aged ≥1 to <18 years with advanced, mostly pretreated, ALK-aberrant malignancies were enrolled in this study. Dose escalation was conducted to determine the MTD/RDE of ceritinib (primary objective), in both fasted and fed states, following which pts entered an expansion phase to evaluate safety, tolerability, and efficacy at the MTD/RDE. Secondary objectives were evaluation of safety, PK, and efficacy (overall response rate [ORR], duration of response [DOR] and progression-free survival [PFS]). Results: A total of 83 pts (median age, 8 years) with ALK-aberrant malignancies were enrolled into dose-escalation (n = 40) and expansion (n = 43) study periods. Of these, 55 pts (neuroblastoma, n = 30; IMT, n = 10; ALCL, n = 8; others, n = 7) were treated with ceritinib at MTD/RDE (510 mg/m2 [fasted], n = 13; 500 mg/m2 [fed], n = 42). Systemic exposure of ceritinib between the two doses was comparable, so data were pooled for efficacy assessment. The ORRs (95% CI) were 75% (34.9-96.8) for pts with ALCL, 70% (34.8-93.3) for IMT and 20% (7.7-38.6) for neuroblastoma. The median DOR was 15 months (95% CI: 5.8, 22.2) for the 6/30 pts with neuroblastoma who had confirmed CR or PR treated at fasted/fed MTD/RDE. Median DOR was not reached for those with ALCL and IMT. Most common adverse events (AEs) (N = 83; all-grades, all-causality, ≥50% of pts): vomiting (86.7%), diarrhea (78.3%), increased ALT (65.1%), increased AST (59.0%), nausea (56.6%), and abdominal pain (50.6%). Grade 3/4 AEs were observed in 80.7% of pts (mostly transaminase elevations) and were manageable. Six pts (7.2%) were discontinued from ceritinib due to a grade 3/4 AE (mostly transaminase elevation). Conclusions: Substantial activity was observed with ceritinib at the RDE in pts with IMT, ALCL and heavily pretreated neuroblastoma. The toxicity profile of ceritinib in children was manageable and similar to that previously reported in adults. Clinical trial information: NCT01742286.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».