Pharmacodynamic (PD) responses drive dose/schedule selection of CC-92480, a novel CELMoD agent, in a phase 1 dose-escalation study in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).
Notice bibliographique
Résumé
8531 Background: CC-92480 is a novel cereblon (CRBN) E3 ligase modulator (CELMoD) agent under investigation in a first-in-human phase 1 study (NCT03374085) in RRMM patients (pts). In preclinical studies, CC-92480 demonstrated efficient and sustained degradation of Ikaros/Aiolos leading to broad antiproliferative effects and induction of apoptosis in MM cell lines, and enhanced immune stimulatory effects. Methods: Eligible RRMM pts received escalating doses of CC-92480 + dexamethasone. Several dosing schedules were evaluated in parallel; more continuous with 4-day or 7-day breaks and intensive with longer breaks in a 28-day cycle. Peripheral blood and bone marrow aspirates (BMA) were taken before and during treatment at multiple time points. Levels of Ikaros/Aiolos in T cells, and effects on immunomodulation were assessed by flow cytometry. Weekly levels of free light chain (sFLC) and B-cell maturation antigen (sBCMA) were determined in serum during the first 2 cycles of treatment. BMA clots were analyzed by immunohistochemistry for CRBN, Ikaros, Aiolos, ZFP91, c-Myc, and IRF-4. Results: The rate and depth of Ikaros/Aiolos degradation in T cells increased with dose and reached maximal at ≥0.6 mg QD with sustained degradation over 24 hrs. Substrate recovery occurred during drug holidays with faster recovery at lower doses, and reached full recovery with ≥7-day break for all dose levels tested. B cells decreased with increasing dose, and T-cell proliferation was demonstrated at all doses/schedules. Substrate degradation was also evident in bone marrow plasma cells including in the setting of low CRBN levels. In these heavily pretreated, including triple-class-refractory, RRMM pts, CC-92480 dosing periods led to rapid and sustained decreases in sFLC and sBCMA. This was dose and schedule dependent and correlated with plasma exposure; the longer breaks in the intensive schedules led to rapid rebound of these markers, while the more continuous schedules maintained the depth of suppression. Conclusions: PD responses correlated with dose and schedule. PD samplings at multiple time points during treatment allowed dynamic changes and kinetics of each biomarker in all schedules to be followed and to inform next steps. Ikaros/Aiolos degradation and recovery, coupled with changes in sFLC and sBCMA, guided the adjustment of the dosing schedule during dose escalation in order to optimize efficacy and tolerability. The study is ongoing and selection of the recommended phase 2 dose is pending.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».