Comprehensive molecular assessment of mismatch repair deficiency in Lynch-associated ovarian cancers using next-generation sequencing (NGS) panel.
Notice bibliographique
Résumé
1523 Background: Abnormalities in mismatch repair (MMR) gene may be the result of pathogenic germline (Lynch syndrome) and somatic mutations as well as epigenetic events. Abnormalities in MMR have been described in non-serous/non-mucinous ovarian cancer (OC) but few studies have examined the causes of these MMR defects (MMRd). To address this, we have completed targeted mutational and methylation sequencing on MMRd OC cases. Methods: Women with newly diagnosed non-serous/mucinous OC (N = 215) were prospectively recruited from three cancer centers in Ontario, Canada between 2015-18. Tumors were reflexively assessed for MMR protein expression by immunohistochemistry. Tumor DNA was extracted from macrodissected MMRd cases and MMR-intact (MMRi) controls following pathology review. Matched tumor-normal samples were run on a custom NGS panel to identify germline and somatic mutations, copy number variants, rearrangements and promoter methylation in MMR and associated genes. Results: Of the 215 women enrolled in our study, 185 (86%) had OC alone and 30 (14%) had synchronous OC and endometrial cancer. Twenty-eight (13%) cases were MMRd, 11 of which were synchronous. The MMRd cohort had median age of 52.5 years, with mostly stage I (N = 14; 50%), grade 1 or 2 disease (N = 18; 64%) with endometrioid histotype (N = 18; 64%). One patient had recurrence after median follow-up of 33.6 months (13.2-93.6). There was no significant difference in overall/progression-free survival between the MMRd and MMRi patients. Using the NGS panel, Lynch syndrome (LS) was detected in 39% of MMRd cases (11/28; 7 OC and 4 synchronous): 7 MSH6, 2 MLH1, 1 PMS2, and 1 MSH2. Clinical germline sequencing was performed on all cases and verified panel findings. An explanation for the observed MMR phenotype was available for 18/20 deficient cases, including 9/10 MLH1−/PMS2− (7 somatic methylation, 1 bi-allelic somatic deletion, 1 germline mutation), 0/1 PMS2−, 6/7 MSH6− (6 germline mutations) and 2/2 MSH2−/MSH6− (1 germline mutation, 1 bi-allelic somatic mutation). Concordance between clinical and research panel sequencing results was 90%. None of the germline mutations were missed by the panel. Conclusions: Use of our custom NGS panel allows for the streamlined assessment of hereditary and somatic causes of MMR deficiency in OC and may be an attractive screening strategy for LS in this population.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».