An open-label, first-in-human, phase I trial of the safety and efficacy of daily PCLX-001.
Notice bibliographique
Résumé
TPS3656 Background: Myristoylation regulates numerous membrane-bound signal transduction pathways important in cancer biology. This modification is catalyzed by N-myristoyltransferases 1 and 2 (NMT1 and NMT2). PCLX-001 is an oral small molecule with high affinity for both NMT proteins (IC50 of 5nM and 8nM, respectively) with high bioavailability and drug-like pharmacokinetic properties. In ex vivo sensitivity screening cell lines of hematologic cancer origin were exquisitely sensitive to PCLX-001, although high sensitivities and cell killing were also seen in some solid tumor lines derived from lung, pancreas, breast, colon, and bladder carcinomas. PCLX-001 demonstrated strong preclinical single-agent antitumor activity and tolerability in vivo in subcutaneous tumor xenograft models derived from lymphoma cell lines, lung cancer cell lines, a breast cancer cell line, as well as in a patient derived xenograft model from a patient with refractory DLBCL. The primary objective of this study is to determine the MTD and/or recommended phase II dose, safety, tolerability, and pharmacokinetics of PCLX-001 as a single agent, in patients with refractory lymphomas and advanced solid tumors. The secondary objective of the study is to evaluate the preliminary single agent anti-tumor activity of PCLX-001 in the patient populations studied. Methods: This is a multicenter, open-label, phase I dose-escalation study of oral PCLX-001 comprised of two parts (dose escalation and dose expansion). Eligible patients will have: histologically-confirmed advanced solid tumor or B-cell lymphomas who have failed prior therapy and/or are not eligible for therapies; ages ≥ 18 years; adequate organ function; life expectancy of at least 12 weeks; and measurable disease. Part A (dose-escalation) patients will be accrued in cohorts of 3 to 6 patients to each dose level, starting at 20 mg daily on a 28 day cycle. Dose escalation will follow a modified Fibonacci design such that the magnitude of escalation decreases as the dose level nears the human equivalent dose of the highest non-severely toxic dose in dogs and then escalate at 1.4 times the previous dose. Dose escalation and determination of the maximum tolerated dose will be based on the occurrence of dose limiting toxicities in cycle 1. Part B will have two single agent expansion cohorts (n = 20 each) in advanced solid malignancies and relapsed/refractory B-cell lymphoma, to determine the preliminary clinical activity of PCLX-001 to determine the recommended phase II dose. The first patient on study is planned for Q3 2020.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».