Expanding the diagnostic yield of germline genetic testing in cancer patients using deep learning.
Notice bibliographique
Résumé
1518 Background: Germline genetic analysis is an essential tool for implementing precision cancer prevention and treatment. However, only a small fraction of cancer patients, even those with features suggestive of a cancer-predisposition syndrome, have detectable pathogenic germline events, which may in part reflect incomplete pathogenic variant detection by current gold-standard methods. Here, we leveraged deep learning approaches to expand the diagnostic utility of genetic analysis in cancer patients. Methods: Systematic analysis of the detection rate of pathogenic cancer-predisposition variants using the standard clinical variant detection method and a deep learning approach in germline whole-exome sequencing data of 2367 cancer patients (n = 1072 prostate cancer, 1295 melanoma). Results: Of 1072 prostate cancer patients, deep learning variant detection identified 16 additional prostate cancer patients with clinically actionable pathogenic cancer-predisposition variants that went undetected by the gold-standard method (198 vs. 182), yielding higher sensitivity (94.7% vs. 87.1%), specificity (64.0% vs. 36.0%), positive predictive value (95.7% vs. 91.9%), and negative predictive value (59.3% vs. 25.0%). Similarly, germline genetic analysis of 1295 melanoma patients showed that, compared with the standard method, deep learning detected 19 additional patients with validated pathogenic variants (93 vs. 74) with fewer false-positive calls (78 vs. 135) leading to a higher diagnostic yield. Collectively, deep learning identified one additional patient with a pathogenic cancer-risk variant, that went undetected by the standard method, for every 52 to 67 cancer patients undergoing germline analysis. Superior performance of deep learning, for detecting putative loss-of-function variants, was also seen across 5197 clinically relevant Mendelian genes in these cohorts. Conclusions: The gold-standard germline variant detection method, universally used in clinical and research settings, has significant limitations for identifying clinically relevant pathogenic disease-causing variants. We determined that deep learning approaches have a clinically significant increase in the diagnostic yield across commonly examined Mendelian gene sets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,019 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».