Genomic analysis of driver-negative lung adenocarcinoma (LA) in lifetime never smokers.
Notice bibliographique
Résumé
3571 Background: Genomic events giving rise to driver negative LA in never smokers remain elusive. Here we report results of whole exome sequencing (WES) and targeted RNA sequencing in NS who had no mutation drivers found on routine clinical testing by targeted next generation sequencing (NGS). Methods: The cohort of never smokers with EGFR/ALK negative LA by clinical biomarker testing at Princess Margaret Cancer Centre, were first subjected to various clinical NGS profiling platforms (table). Where tissue was available, those negative for potential drivers in the clinical NGS then underwent WES (mean coverage > 200x) and Oncomine comprehensive v.3 RNA sequencing. We analyzed mutational signatures (MS) of the driver negative cohort based on the COSMIC catalog and assessed the median tumor mutation burden (mTMB mut/Mb -Megabase) in cases without a smoking MS, to avoid confounders. Results: Of 159 never smokers profiled with clinical NGS, potential drivers were found in 86 (54%): 75 (87%) with mutations in known LA driver genes and 11 (13%) with fusions. Among the remaining never smokers that tested negative by clinical NGS, 35 (48%) had available tissue for further testing. The Oncomine panel identified 9 cases (25%) with fusions or MET exon14 mutation (n = 7). Within the driver negative group, 24 (92%) underwent WES. Three tumors had WES base substitution patterns that were consistent with a smoking-related MS (MS4). Twenty-one patients exhibited signatures found common across all cancer types (MS 5), associated with DNA mismatch repair (MS 6, MS 20) or APOBEC over-activation (MS 2, MS13). In the driver-negative group, we identified 7 pts with somatic mutations in the KMT2 family (4 KMT2C, 4 KMT2A, 1 KMT2D), known for putative tumor suppressors and histone methyltransferases. mTMB on the driver negative group was 1.92, while one outlier with APOBEC MS and KMT2C/A mutations had a TMB of 16.8. Conclusions: Never smokers with driver negative LA are a heterogeneous group, with different MS and a wide TMB range. Mutations on KMT2 family are frequently found in driver negative LA in never smokers and warrant further investigations. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».