Integrative tumor and immune cell multi-omic analyses to predict melanoma response to immune checkpoint blockade.
Notice bibliographique
Résumé
10009 Background: The complex crosstalk between tumor and immune cells during immune checkpoint blockade mandates the development of integrated models to interpret the antitumor immune response and predict clinical outcome. Methods: We performed comprehensive genomic, transcriptomic and T cell repertoire analyses on tumor biopsies from 64 patients with advanced melanoma receiving nivolumab +/- ipilimumab on CheckMate-038 (NCT01621490). Tumor biopsies were obtained at baseline and 2-4 weeks on therapy. Machine learning and Cox proportional hazards regression analyses were employed to integrate multi-omics features in predictive models of response, defined by RECISTv1.1 as complete and partial response, and survival (PFS and OS). Results: Responding patients had a higher tumor mutation burden (TMB) than non-responders. Expressed TMB more accurately predicted overall survival than genomic TMB (log rank p = 0.028 vs 0.078). High tumor aneuploidy was associated with worse prognosis especially for the patients in the nivolumab + ipilimumab group (log rank p = 0.01). TCR sequencing of paired tumors before and on-treatment revealed that responders had a significantly higher number of unique TCR clones at baseline and more clonotypic shifts on-treatment (p = 0.0018). Gene rearrangement analyses using transcriptome data identified a higher number of rearrangements involving immunoglobulin (Ig) genes in baseline tumors from responders. Deconvolution of transcriptomic data confirmed an enrichment in tumor associated B cells in baseline tumors of responders, suggesting that pre-existing B cell infiltration is a predictor of clinical outcome. Random forests were utilized to integrate Ig rearrangements, expressed TMB and tumor aneuploidy, into a predictive model of response that was superior to TMB (AUC = 0.89 and 0.65 respectively). Multivariate Cox proportional hazards analysis incorporating the same features was utilized to generate a risk score for each patient; those with high risk scores had a significantly shorter PFS compared to low risk patients (median PFS 1.45 months vs 29.01 months, log rank p = 3.4e-06, HR = 9.18, 95% CI: 3.14-26.85). Conclusions: Our findings highlight the multi-faceted interactions between the tumor and the immune system and the importance of pre-existing T and B cell immunity in driving clinical response and PFS after immune checkpoint blockade, laying the groundwork for integration of genomic and immune features into predictive models that may ultimately optimize therapeutic decisions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».