The Mouse Heart Mitochondria N Terminome Provides Insights into ClpXP-Mediated Proteolysis
Notice bibliographique
Résumé
The mammalian mitochondrial proteome consists of more than 1100 annotated proteins and their proteostasis is regulated by only a few ATP-dependent protease complexes. Technical advances in protein mass spectrometry allowed for detailed description of the mitoproteome from different species and tissues and their changes under specific conditions. However, protease-substrate relations within mitochondria are still poorly understood. Here, we combined Terminal Amine Isotope Labeling of Substrates (TAILS) N termini profiling of heart mitochondria proteomes isolated from wild type and Clpp −/− mice with a classical substrate-trapping screen using FLAG-tagged proteolytically active and inactive CLPP variants to identify new ClpXP substrates in mammalian mitochondria. Using TAILS, we identified N termini of more than 200 mitochondrial proteins. Expected N termini confirmed sequence determinants for mitochondrial targeting signal (MTS) cleavage and subsequent N-terminal processing after import, but the majority were protease-generated neo-N termini mapping to positions within the proteins. Quantitative comparison revealed widespread changes in protein processing patterns, including both strong increases or decreases in the abundance of specific neo-N termini, as well as an overall increase in the abundance of protease-generated neo-N termini in CLPP-deficient mitochondria that indicated altered mitochondrial proteostasis. Based on the combination of altered processing patterns, protein accumulation and stabilization in CLPP-deficient mice and interaction with CLPP, we identified OAT, HSPA9 and POLDIP2 and as novel bona fide ClpXP substrates. Finally, we propose that ClpXP participates in the cooperative degradation of UQCRC1. Together, our data provide the first landscape of the heart mitochondria N terminome and give further insights into regulatory and assisted proteolysis mediated by ClpXP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».