Abstract A26: Modeling the ovarian cancer immune response and tumor microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is the leading cause of death from gynecologic malignancies. Many patients initially respond well to surgery followed by chemotherapy, yet ~80% of patients recur with disease that is frequently recalcitrant to chemotherapy. Across a number of chemoresistant cancers, immunotherapies have shown great promise. Correlative studies in patients with HGSOC support a role for immune system in patient outcome. Yet the HGSOC tumor microenvironment (TME) is highly immunosuppressive, which constitutes a major barrier to immunotherapy success. Understanding the molecular signals in HGSOC that promote resistance to chemo- or immunotherapies is required for identification of actionable targets within HGSOC; yet, there are limited models that recapitulate the TME in ovarian cancer. We have generated a new syngeneic C57Bl6 mouse model of ovarian cancer that exhibits genomic copy number gains in KRAS, MYC, and (PTK2) FAK genes (termed KMF) and aggressive malignant phenotypes commonly observed in HGSOC. The KMF TME, like HGSOC, is populated by immunosuppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and T-regulatory (Treg) cells but lacks CD8+ T cell infiltration. We find that tumor-associated FAK expression and kinase activity are essential for KMF tumor growth. Mechanistically, by knockout and cell reconstitution approaches, FAK promotes expression of a select group of proteins mediating chemo- and immune-resistance. Inhibiting FAK modulates checkpoint inhibitor protein expression, limits MDSC and Treg recruitment, and enhances CD4 and CD8 T cell infiltration. Pharmacologic FAK inhibition reduced CD112/CD155 expression on KMF cells and, together with anti-TIGIT immunotherapy, significantly increased mouse survival from 28 to 60+ days. The chemoresistant KMF model recapitulates key aspects of the aggressive HGSOC TME including the generation of an immunosuppressive milieu, and may be used as a preclinical model to identify new therapeutic targets for HGSOC. Citation Format: Duygu Ozmadenci, Jayanth S. Shankara Narayanan, Jacob R. Andrew, Allison M. Barrie, Shulin Jiang, Esra Bilir, Thomas Bertotto, Rebekah R. White, Vijay K. Kuchroo, Jonathan A. Pachter, Dwayne G. Stupack, David D. Schlaepfer. Modeling the ovarian cancer immune response and tumor microenvironment [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Evolving Landscape of Cancer Modeling; 2020 Mar 2-5; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(11 Suppl):Abstract nr A26.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».