Genome-Wide Sequencing as a First-Tier Screening Test for Short Tandem Repeat Expansions
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Short tandem repeat (STR) expansions cause several neurological and neuromuscular disorders. Screening for STR expansions in genome-wide (exome and genome) sequencing data can enable diagnosis, optimal clinical management/treatment, and accurate genetic counselling of patients with repeat expansion disorders. We assessed the performance of lobSTR, HipSTR, RepeatSeq, ExpansionHunter, TREDPARSE, GangSTR, STRetch, and exSTRa – bioinformatics tools that have been developed to detect and/or genotype STR expansions – on experimental and simulated genome sequence data with known STR expansions aligned using two different aligners, Isaac and BWA. We then adjusted the parameter settings to optimize the sensitivity and specificity of the STR tools and fed the optimized results into a machine-learning decision tree classifier to determine the best combination of tools to detect full mutation expansions with high diagnostic sensitivity and specificity. The decision tree model supported using ExpansionHunter’s full mutation calls with those of either STRetch or exSTRa for detection of full mutations with precision, recall, and F1-score of 90%, 100%, and 95%, respectively. We used this pipeline to screen the BWA-aligned exome or genome sequence data of 306 families of children with suspected genetic disorders for pathogenic expansions of known disease STR loci. We identified 27 samples, 17 with an apparent full-mutation expansion of the AR , ATXN1 , ATXN2 , ATXN8 , DMPK , FXN , HTT , or TBP locus, nine with an intermediate or premutation allele in the FMR1 locus, and one with a borderline allele in the ATXN2 locus. We report the concordance between our bioinformatics findings and the clinical PCR results in a subset of these samples. Implementation of our bioinformatics workflow can improve the detection of disease STR expansions in exome and genome sequence diagnostics and enhance clinical outcomes for patients with repeat expansion disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».