1635-P: Recurrent Mosaicism in Memory T-Cells from Newly Diagnosed Patients with Type 1 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease resulting in destruction of pancreatic beta cells by infiltrating self-reactive T-cells into the islets. The concordance rate of T1D is far from 100% in monozygotic twins and in the inbred NOD mice, despite genetic identity and shared environment during the years of peak incidence. This suggests stochastic determinants such as, somatic mutations in the expanding autoantigen-specific T cell lineages, parallel to what is seen in the expanding tumor lineages in cancer. Here, using comparative genomic hybridization (CGH), we found that ∼67% of our study subjects (newly diagnosed patients with T1D) carry somatic copy number aberrations (CNAs) in proinsulin- reactive CD3+ T cell clones. Some of the mutated genes reoccurred independently in cells from two or three different patients which is a substantial evidence for a pathogenic contribution. These include genes with T cell expression and a proliferation or regulatory function, such as IKZF1, CHD7 and SMARCA2. Moreover, we identified genes, such as SAMD1 and CASZ1 that were previously identified in T cells of diabetic NOD mice and also have a proliferative and a regulatory function. The level of TCR clonality of the tested lymphocytes shows that these somatic mutations can occur both pre- and post- to the thymic selection. CNAs in T cells involved in host defense (reaction to Tetanus Toxoid) obtained from the same patients were significantly smaller in size. Our data provide evidence of a potential role of somatic mutations in the pathogenesis of T1D and, potentially, other autoimmune diseases. Disclosure M. Al-Riyami: None. L. Marchand: None. C. Polychronakos: Employee; Self; MaiDa Gene Technology, Zhoushan, Zhejiang Province, China. Funding Canadian Institutes of Health Research (MOP-137050); Canadian Diabetes Association (OG-3-11-3429CP); Sultan Qaboos University (to M.A-R.)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».